一级配资世界门户 PLACES研究重磅发表：手术做减法，药物做加法，PVL联合“双艾”组合后序贯肝切除术为FLR不足HCC带来新希望

　　近日，由广西医科大学第一附属医院彭涛教授和马劼教授牵头的PLACES研究在Hepatobiliary Surgery and Nutrition重磅发表[1]。该研究主要聚焦于剩余肝脏组织（FLR）不足的肝细胞癌（HCC）人群，创新性地提出“手术做减法+药物做加法”的治疗模式，即门静脉结扎（PVL）联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）后序贯肝切除术。研究结果显示，这一创新性疗法的疗效与安全性俱佳，相较于传统的联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）的术后并发症发生率更低、治疗费用更低，生存获益更佳。中国医学论坛报现将该研究编译整理，邀您共阅。

　　研究背景

　　HCC是原发性肝癌的主要类型，肝切除术是延长生存的关键手段。然而，部分肿瘤较大、多发或靠近重要血管结构者，可能因FLR不足而无法进行根治性切除。联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（ALPPS）是该类患者的重要治疗手段，但其伴随着术后并发症发生率高、死亡率高的局限性[2-3]。

　　阿帕替尼一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），卡瑞利珠单抗是一种针对PD-1的免疫检查点抑制剂（ICI）。RESCUE和CARES-310研究显示两者联用在晚期HCC的一、二线治疗中均取得了积极的结果[4-5]。尤其是在CARES-310研究中，“双艾”组合一线治疗晚期HCC患者取得了长达23.8个月的中位总生存期（mOS），中位起效时间（TTR）仅为 1.9 个月，客观缓解率（ORR）高达 26.8%[5]。此外，对于不可手术切除的中晚期HCC，“双艾”组合也有广阔的应用前景。CARES-005研究显示，TACE联合“双艾”组合相较于单纯TACE治疗，可显著延长患者的无进展生存期（PFS，10.8 m vs 3.2 m，HR=0.34，P<0.0001），降低疾病进展或死亡风险达66%[6]。

　　因此，在现有手术技术面临局限性的情况下，研究团队创新性地对手术治疗做减法，使用PVL治疗，同时联合在晚期HCC、中晚期不可切除HCC中疗效和安全性均表现良好的“双艾”组合药物治疗，评估这种联合治疗手段后序贯肝切除术在FLR不足HCC患者中的疗效与安全性，同时与接受传统ALPPS治疗的患者比较短期手术结局和长期预后。

　　研究方法

　　本项单臂、前瞻性II期临床研究共纳入30例FLR不足的HCC患者，先接受PVL治疗，随后接受“双艾”组合治疗，直至达到II期肝切除术标准。肝切除术后，继续使用“双艾”组合进行为期一年的辅助治疗。

　　本研究的主要终点为1年无事件生存（EFS）率，次要终点为ORR、II期肝切除术完成率、总生存期（OS）和安全性数据。同时通过倾向性评分匹配（PSM），将本研究的入组患者（PLACES组）与同一中心既往接受ALPPS治疗的患者（ALPPS组）进行短期手术结局和长期预后比较。

　　研究结果

　　肿瘤反应与II期肝切除术结局

　　结果显示，主要终点1年EFS率达到63.3%（95%CI : 48.2%-83.1%）。肿瘤反应评估见图1。其中，根据mRECIST标准评估的ORR为40% (95% CI 24.6%-57.7%)。与疾病进展（PD）患者相比一级配资世界门户，达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者表现出更好的OS（未达到vs 17.6 m，P=0.046，RECIST v1.1标准; P=0.048, mRECIST标准）。

　　图1 肿瘤反应评估结果

　　76.7%（23/30）的患者在PVL联合“双艾”组合治疗后达到了足够的FLR，66.7%（20/30）的患者完成了II期肝切除术，25%（5/20）的II期肝切除术患者达到了病理完全缓解（pCR）。成功完成II期肝切除术的患者表现出更优的OS（未达到vs 15.1 m，P<0.001）和EFS（无事件生存期，未达到 vs 9.6 m，P<0.001）。

　　安全性数据

　　PVL术后，常见的不良反应（>50%）为低白蛋白血症、手术切口疼痛、贫血等。“双艾”组合转化治疗期间，常见的不良反应为低白蛋白血症和谷草转氨酶（AST）升高。II期肝切除术后，常见的不良反应为低白蛋白血症、AST升高、谷丙转氨酶（ALT）升高等。“双艾”组合术后辅助治疗期间，常见的不良反应为低白蛋白血症和皮疹。上述不良反应主要为1-2级，整体安全可控。

　　PLACES组与ALPPS组的手术结局比较

　　本研究共纳入76例同一中心既往接受ALPPS治疗的患者。经1:1匹配后，最终选取了25名来自PLACES组和25名来自ALPPS组的患者，两组之间的临床特征总体相似。

　　结果表明，无论是否进行PSM，PLACES组均较ALPPS组具有更高的I期微创手术比例（P<0.001）和更低的I期术后并发症发生率（P<0.001）。同时，住院费用（84,976.6元 vs 144,149.1元，P<0.001）和总治疗费用（120,634.4元 vs 144,149.1元，P=0.02）也更低。进行PSM后，ALPPS组和PLACES组的II期肝切除术完成率相似，分别为76%和68%，但PLACES组的残肝体积增长量更高（242.9 ml vs. 180.4 ml，P=0.04）。

　　PLACES组与ALPPS组的生存结局比较

　　ALPPS组的1年EFS率为43.4%(95% CI 33.6%-56.1%)，而PLACES组为63.3%（95%CI 48.2%-83.1%）。两组的生存分析结果见图2。结果显示，在PSM前，PLACES组的EFS（21.5 m vs 10.2 m, P=0.02）和OS（未达到 vs 19.5 m，P=0.02）均较ALPPS组更优（图2A、B）。经PSM后，趋势不变（图2C、D）。对于完成II期肝切除术的患者，在PSM前，PLACES组的DFS（无病生存期，未达到 vs 12.5 m，P=0.01）和OS（未达到 vs 26.1 m）均较ALPPS组更优（图2E、F）。经PSM后，趋势不变（图2G、H）。

　　图2 PLACES与ALPPS组的生存分析

　　（A，B：PSM前的OS和EFS Kaplan-Meier曲线；C，D：PSM后的OS和EFS Kaplan-Meier曲线；E，F：完成II期肝切除术者的PSM前的OS和DFS Kaplan-Meier曲线；G，H：完成II期肝切除术者的PSM后的OS和DFS Kaplan-Meier曲线）

　　研究结论

　　PVL联合“双艾”组合后序贯肝切除术的有效性和安全性良好，有望成为FLR不足HCC的治疗新选择。

　　临床实践案例分享

　　广西医科大学第一附属医院肝胆外科于Pharmacogenomics and Personalized Medicin发表的一例巨块型 HCC 合并完全性内脏逆位（SIT）病例，显示了PVL联合“双艾”组合后序贯肝切除术在真实世界应用的有效性和安全性[7]。

　　该患者诊断为BCLC B 期/CNLC Ⅱb 期 HCC，肝脏肿瘤负荷大（71 mm × 55 mm × 56 mm），FLR/标准肝体积仅37.4%，行肝切除术可能导致术后肝功能衰竭及相关并发症。同时，患者的胸腹部脏器完全倒置，俗称“镜像人”，手术难度巨大。经治疗团队评估，患者先行PVL联合“双艾”组合治疗，2个月后即达到II期手术条件，顺利完成了根治性切除术，提示PVL 序贯“双艾”组合的治疗策略有望成为 HCC 转化治疗的新选择。

　　小结

　　从研究数据来看，FLR不足的HCC患者在接受PVL联合“双艾”组合治疗后，肿瘤治疗影响应和II期肝切除术完成率良好。其中ORR达到40%，约2/3的患者完成了II期肝切除术，1/4的II期肝切除术患者实现了pCR。此外，在PLACES组中，接近2/3的患者在未来一年内未发生因疾病进展而出现局部或远处复发、任何原因导致的死亡等事件，且整体安全良好。

　　与当前的ALPPS治疗相比，PVL联合“双艾”组合治疗具有更低的术后并发症、更低的治疗费用和更好的生存获益，提示在国产原研药物（“双艾”组合）的保障下，通过对外科手术做减法，药物治疗做加法的新思路，有望在减轻患者经济负担的同时一级配资世界门户，为患者带来更多的治疗获益。而既往发表的该治疗策略应用于巨块型 HCC 合并SIT的病例报道也进一步体现了其在临床实践中应用的可行性和有效性。目前，关于该治疗策略的全国多中心研究也正在进行中，相信随着未来更多临床研究结果的发表和实践经验的积累，这种创新性的治疗模式将成为改变FLR不足的HCC治疗格局的重要手段。

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